Системна ензимотерапія в лікуванні рецидивуючих вульвовагінальних кандидозів

Журнал чеської гінекології та товариства акушерів Чехії
Виданий Чеським медичним суспільством Я.Е. Пуркіньє

Унзайтіг В., Дворжак В., Главачкова О.,
Малик Т., Нови Й., Стара А.,
Скржіванек А., Штепан Й.

Абстракт
Мета дослідження: перевірити за допомогою проспективного аналізу (перша фаза проекту) вплив тривалої системної ензимотерапії (Вобензим) на частоту виникнення рецидивів вульвовагінального кандидозу (РВВК). У другій фазі проекту за допомогою ретроспективного аналізу встановити, чи зберігається позитивний ефект Вобензиму на частоту загострень протягом наступних 3 років.

Тип дослідження: оригінальні роботи - пілотний проект, що складається з проспективної - першої фази і ретроспективної - другої фази.

Найменування та місце розташування дослідницьких установ: Центр амбулаторної гінекології та першої допомоги, Брно. Клініка акушерства та гінекології при факультетській лікарні в Остраві.

Методи: Комбінація протеолітичних ензимів рослинного і тваринного походження (Вобензим) є звичайною складовою частиною в лікуванні хронічних чи рецидивуючих хвороб і науці відомий її імуномодулюючий ефект. У 2005-2007 рр. в 7 амбулаторних гінекологічних центрах реалізувався проект, спрямований на дослідження ефективності Вобензиму у комплексному лікуванні РВВК. У даному проекті взяли участь 62 жінки, у яких протягом попередніх 12 місяців (рік «-1») мікроскопічним методом було діагностовано хоча б 4 випадки РВВК (4-9 випадків, в середньому  - 4,4/пацієнтку/рік).
Від початку дослідження жінки приймали Вобензим в дозі по 8 табл. двічі на добу протягом 10 тижнів і в цілому спостерігались лікарями протягом 12 місяців (рік «+1»). Рецидиви РВВК, що виникали за цей період лікували згідно стандартній методиці, впровадженій в конкретних гінекологічних відділеннях. Кількість випадків РВВК в році «-1» порівнювався з кількістю РВВК в році «+1» (рік до початку лікування і рік після лікування).
Для визначення можливого тривалого ефекту Вобензиму був проведений ретроспективний збір даних за 3 наступні роки («+2», «+3», «+4») після проведеного лікування. Успішно зібрані повні дані по 54 жінкам (87,1 % від первинної кількості) оброблялися за допомогою звичайних статистичних методів.

Результати: середня кількість рецидивів РВВК в році «+1» порівняно з попереднім («-1») роком знизилась з 4,4 до 0,5/пацієнтка/рік, що складає 88,5% (р < 0,001). Поліпшення спостерігалося у всіх жінок, причому у 63 % з них не було жодного рецидиву.
У другій фазі проекту спостерігалась досить низька кількість рецидивів РВВК (у році «+2»: 0,91; році «+3»: 0,57; році «+4»: 0,52 рецидивів/пацієнтку/рік). Порівняно з середньою кількістю загострень до лікування (рік «-1») зменшення їх числа в наступних роках була статистично значимою (р < 0,001), навіть враховуючи те, що з числа пацієнток не були виключені жінки, які завагітніли протягом аналізованого періоду. При окремій оцінці результатів у 41 жінки, що не вагітніли, середня кількість рецидивів РВВК ще більш низька (рік «+2»:0,69; рік «+3»: 0,39; рік «+4»: 0,44 рецидивів / пацієнтку / рік).

Висновки: десятитижневий курс системної ензимотерапії (Вобензим) у жінок з РВВК зі статистичної точки зору значно знизив кількість рецидивів цього захворювання не тільки протягом першого року з моменту початку терапії, але і протягом наступних 3 років. Пояснення суті такого ефекту вимагає подальшого дослідження.

Ключові слова
Вульвовагінальний кандидоз - терапія - системна ензимотерапія - Вобензим .
Вступ

Вульвовагінальний кандидоз (ВВК) є дуже частим захворюванням. Загалом, 75 % жінок фертильного віку хоча б один раз в житті стикаються з проявами цього захворювання, а 5 10 % жінок страждають від рецидивуючого вульвовагінального кандидозу (РВВК). У них трапляється не менше 4-х випадків РВВК на рік. Найчастішою причиною захворювання є Candida Albicans (85-90 %) [36]. При деякій кількості рецидивів ВВК вдається простежити існування одного з факторів ризику (вагітність, цукровий діабет, лікування антибіотиками або кортикоїдами, гормональне лікування і т.д.). У переважній більшості випадків, однак, йдеться про ідіопатичне захворювання. Антимікотики азольної групи, що застосовуються у звичайній практиці, легко справляються з гострими проявами хвороби, але не запобігають рецидивам. При лікуванні РВВК рекомендується застосування тривалої антимікотичної терапії, імуномодулюючих препаратів та вакцин.
Комбінований ензимний препарат Вобензим - лікарський засіб системної ензимотерапії (СЕТ) [1], який використовують задля підтримуючої терапії найрізноманітніших запальних захворювань - гострих, хронічних і рецидивуючих. Основними складовими є протеолітичні ензими тваринного і рослинного походження (трипсин, хімотрипсин, бромелаїн і папаїн), а також панкреатин (суміш ензимів з протеолітичною, ліполітичною і амілолітичною дією), ліпаза, амілаза та флавоноїд - рутин [1, 20].
Передумовою системної дії ензимних препаратів, є пероральний прийом протеїназ у вигляді таблеток з кислотостійкою оболонкою (для проходження ними шлунку в незмінному виді) і їх подальше всмоктування у верхній частині тонкого кишечника. Цей процес останнім часом неодноразово підтверджувався експериментальними і клінічними дослідженнями за допомогою селективних імуноаналітичних і ензиматичних методик [7, 11, 24, 29]. Протизапальну, протинабрякову, знеболюючу, фібринолітичну, імуномодулюючу дію препаратів СЕТ (Вобензим) сьогодні широко визнається в багатьох областях медицини [5, 10, 22, 23, 25, 35].
У гінекології лікарські препарати системної ензимотерапії застосовують у післяопераційних періодах [12], при лікуванні лімфедеми [46, 47], фіброцистичної мастопатії [3, 34] або у комплектному лікуванні запального процесу [10,16, 37, 48].
При бактеріальних запаленнях успішно застосовують метод одночасного прийому комбінованих протеолітичних ензимів з антибіотиками, що підвищує концентрацію останніх у рідинах організму і покращує їх проникнення в тканини [30, 43].
При одночасному застосуванні антибіотиків і Вобензиму при хронічній хламідійній урогенітальній інфекції було доведено, що Вобензим не тільки значно підвищує ефективність лікування антибіотиками, але й нормалізує певні імунні параметри і скорочує рецидиви інфекції [37]. На підвищення результативності лікування хламідіозів при комбінуванні антибіотиків і Вобензиму вказують і чеські автори [16].
Тривалий позитивний ефект Вобензиму у 13 жінок з РВВК, був описаний Влчковою [45]. З цієї причини виник намір перевірити ці результати на більшій кількості жінок, що страждають РВВК .

І. Перша фаза проекту
Групи пацієнток і методика

У 7 амбулаторних гінекологічних відділеннях перебували під наглядом 62 жінки фертильного віку (18-48 років, середній вік 29,6 років), у яких протягом дванадцяти місяців до початку лікування Вобензимом було діагностовано 4 і більше випадків РВВК. Із загальної кількості жінок 46 (69,4 %) застосовували гормональну контрацепцію. Критерії, що виключають можливість участі в дослідженні, вказані в таблиці 1.
Таблиця 1
№    Критерії, що виключають можливість участі в проекті
1.        Застосування гормональної замісної терапії
2.        Систематичний прийом кортикоїдів
3.        Лікування імунодепресантами або хіміотерапевтичними засобами
4.        Вагітність
5.        Діабет
6.        Важкі порушення гемокоагуляції
7.        Важкі порушення функцій печінки і нирок
8.        Алергія на якийсь компонент Вобензиму

Жоден з вищевказаних випадків виникнення ВВК не був пов'язаний з лікуванням антибіотиками (ВВК був діагностований після закінчення 3 тижнів після терапії антибіотиками). Кожен випадок ВВК був підтверджений мікроскопічно або культиваційно і супроводжувався одним або декількома такими симптомами: свербіж, печіння, виділення, труднощі при сечовипусканні або хворобливий статевий акт.

Лікування
При рецидиві ВВК в процесі дослідження пацієнткам була призначена звичайна антимікотична терапія, системні антимікотики або комбінація місцевих і системних антимікотиків. З першого дня спостережень усі пацієнтки приймали Вобензим у дозі 2х8 табл. протягом 10 тижнів за 30 хвилин до прийому їжі, запиваючи водою.

Оцінка даних
У кожної пацієнтки порівнювалась кількість рецидивів ВВК за період 12 місяців після призначення лікування Вобензиму (рік «+1») з кількістю випадків ВВК за період 12 місяців до початку лікування (рік «-1»). Статистичний аналіз носив описовий характер. Для порівняння результатів за два аналізованих періоди застосовувався критерій Стьюдента.
Після оцінки ступеня змін головного аналізованого критерію був використаний індекс зміни:
І (%) = (1-nпісля лікування / nдо лікування) х (-100), де n = кількість захворювань і І - показник у відсотках зниження (від'ємне значення) або підвищення (позитивне значення) відповідного параметра.
У першу чергу розраховувалися «індивідуальні індекси змін» для окремих пацієнток, які згодом були використані для розрахунку «середніх індексів змін».

Результати
Частота появи ВВК в році «-1» зображена в табл. 2 та графіку 1.

Таблиця 2 Класифікація пацієнток за кількістю випадків ВВК в році «-1» (12 місяців до лікування Вобензимом); 100 % = n = 62

Кількість випадків ВВК/12 міс.
    
Пацієнтки % (n)
4    77,4 % ( 48 )
5    9,7 % ( 6 )
6    8,0 % ( 5 )
7    1,6 % ( 1 )
8    1,6 % ( 1 )
9    1,6 % ( 1 )
4,4 ВВК / 12 міс. / 1 пац.    100% (62)
 
Графік 1 класифікація пацієнток за кількістю випадків ВВК в році «- 1»
(12 місяців до лікування Вобензимом); 100 % = n = 62

Порівняння кількості рецидивів ВВК.
Середня кількість випадків ВВК в році «-1» (до початку лікування Вобензимом) складала 4,4 (± 1,0), в році «+1» зменшилася на 0,5 (± 0,8). Зі статистичної точки зору різниця досить достовірна (р < 0,001).
Класифікація пацієнток за кількістю випадків ВВК в році «+1» (12 місяців після початку прийому Вобензиму) наведено в табл. 3 і на графіку 2.

Таблиця 3. Класифікація пацієнток за кількістю випадків ВВК в році «+ 1» (12 місяців після початку лікування Вобензимом); 100 % = n = 62.

Кількість випадків ВВК / 12 міс.    
Пацієнтки % (n)

0    63,00 % ( 39 )
1    27,40 % ( 17 )
2    6,45 % ( 4 )
3    3,20 % ( 2 )
0,5 ВВК / 12 міс. / 1 пац.    


 
Графік 2 Класифікація пацієнток за кількістю випадків ВВК в році «+ 1»
(12 місяців після початку лікування Вобензимом); 100 % = n = 62


Індекс змін - ступінь поліпшення.
Для кожної пацієнтки був розрахований індекс змін, що виражає у відсотках ступінь зниження кількості випадків ВВК при порівнянні аналізованих періодів (таблиця 4). На підставі індивідуальних індексів змін був розрахований середній індекс змін, значення якого - 88,5 (± 16,9) %.

Таблиця 4. Класифікація пацієнток згідно значення індексу змін
Індекс змін (%)    Пацієнтки % (n)

-100    63,0 ( 39 )
-80    1,6 % ( 1 )
-75    25,8 % ( 16 )
-71    1,6 % ( 1 )
-60    1,6 % ( 1 )
-50    4,8 % ( 3 )
-25    1,6 % ( 1 )
Середній індекс змін: - 88,5    

Поліпшення спостерігалося у всіх пацієнток і майже у двох третіх з них (63 %) не було зафіксовано жодного випадку ВВК протягом усього року. Зниження кількості рецидивів ВВК відзначалося у всіх центрах , незважаючи на різне лікування аналізованого захворювання. Зниження випадків ВВК продовжувалось і після завершення прийому Вобензиму.

Друга фаза проекту.
Ретроспективний збір даних за 3 роки (рік «+2», «+3», «+4»), що слідували за завершенням першої фази проекту.

Групи пацієнток і методика
Для збору даних використовувалася проста анкета - основним аналізованим параметром була кількість випадків рецидивуючих ВВК. Також відстежувалися спосіб його діагностування і лікування, виникнення і лікування інших запалень, вагітність, пологи, аборти, гінекологічні операції, контрацепція та можливі інші застосування Вобензиму.
З початкової кількості 62-ох жінок (група А) вдалося відстежити повні дані (для протоколу) у 54 жінок - 87,1 % від первинної кількості (група В).
Дані групи В за період п'яти років дослідження (перша фаза - роки «-1», «+1», друга фаза - роки «+2», «+3», «+4») були оброблені статистичним методом. Кількість випадків РВВК протягом окремих років другої фази проекту порівнювався з кількістю випадків у році «-1» і в році «+1». Ця оцінка була розроблена:
-    Для всієї групи В (54 жінки, середній вік при зарахуванні в першу фазу проекту становив 30 років);
-    Тільки для пацієнток, які протягом дослідження не завагітніли В/С- (41 жінка, середній вік 31,2 років),
-    Тільки для пацієнток, які протягом дослідження завагітніли В/С+ (13 жінок, 26,3 років).
Застосування гормональних контрацептивів (ГК) у другій фазі проекту розглядалося тільки в другій групі В/G-. Протягом усього періоду дослідження (36 місяців) ГК застосовували 15 жінок (36,6 %), протягом частини аналізованого періоду (від 3 до 30 місяців) - 12 жінок (29,3 %) і 14 жінок (34,1 %) не застосовували взагалі.
Кількість випадків РВВК за рік (за місяць) завжди порівнювався допомогою непараметричних тестів. Застосовувався тест Фрідмана і тест Уілкоксона - для порівняння різних часових періодів тих же пацієнток, тест Манна-Уїтні для порівняння результатів за двома групами (В/G+, В/G-). Для статистичного аналізу було використано програмне забезпечення: IBM SPSS Statistics, версія 20.

Таблиця 5. Середня кількість випадків РВВК/пацієнтка/рік для групи В і групи В/G в окремих роках перший і другої фази проекту
    
Група В (n = 54)
    
Група В/G- (n=41)
Рік    n    Середній показник    Медіана    SD    Мін.    Макс.    n    Середній показник    Медіана    SD    Мін.    Макс.
-1    54    4,41    4,00    1,108    4    9    41    4,32    4    1,11    3    9
+1    54    0,50    0,00    0,795    0    3    41    0,49    0    0,84    0    3
+2    54    0,91    1,00    1,103    0    4    41    0,68    0    0,91    0    4
+3    54    0,57    0,00    0,860    0    3    41    0,39    0    0,70    0    3
+4    54    0,52    0,00    0,693    0    3    41    0,44    0    0,55    0    2

Результати:
Кількість випадків РВВК в окремо взятих роках перший і другої фази проекту
Група В і B/G-

Середня кількість випадків виникнення РВВК/пацієнтка/рік для всієї групи В в окремо взятих роках першої і другої фази проекту зазначено в таблиці 5 та графіку 3. Очевидно, що в другій фазі проекту спостерігалася дуже низька кількість виникнення РВВК в порівнянні з роком «+1».
Парні порівняння середніх показників за кількістю випадків РВВК за період до початку лікування (рік «-1») з показниками за окремі року після закінчення лікування («+2», «+3», «+4») свідчать, що кількість випадків їх виникнення протягом усього трирічного періоду після лікування було значно меншим ніж у році до лікування (р < 0,0001 , тест Фрідмана).
 
Графік 3. Середня кількість випадків РВВК/пацієнтка/рік в окремо взятих роках перший і другої фази проекту (група В)
Вісь Х - роки дослідження, вісь У - середня кількість випадків РВВК/пацієнтка/рік

Результати у невагітних жінок (B/G-) є практично ідентичними з роком «+1», на початку якого призначався Вобензим. Цей факт підтверджується і порівняльним аналізом за допомогою Індексу змін, який використовувався в першій фазі проекту (табл. 6).

Таблиця 6. Індекси змін в окремих роках першої і другої фази проекту в порівнянні з роком «-1»
Рік    Середній показник    Медіана    Мін.    Макс.    Середній показник    Медіана    Мін.    Макс.
+1    -88,5    -100,0    -25    -100    -88,7    -100,0    -25    -100
+2    -78,6    -81,7    0    -100    -83,6    -100,0    0    -100
+3    -85,8    -100,0    0    -100    -89,6    -100,0    0    -100
+4    -87,6    -100,0    -25    -100    -89,0    -100,0    -50    -100

Група B/G+
Протягом періоду вагітності пацієнток групи B/G+ спостерігали підвищену кількість випадків РВВК. Цей факт підтверджується і значенням середньої кількості випадків РВВК в одному місяці (РВВК/пацієнтка/місяць), яка збільшилася понад у два рази протягом вагітності в порівнянні з періодом, коли жінка була не вагітна (0,187 проти 0,071; р = 0,005, Тест Уілкоксона) - графік 4.

 

Графік 4. Порівняння середньої кількості випадків РВВК/пацієнтка/рік в групах B/G+ і B/G-
Вісь Х - роки дослідження, вісь У - середня кількість випадків РВВК/пацієнтка/місяць.

У групі B/G+ ми також провели оцінку розподілу «місяців вагітності» протягом аналізованих років (сума місяців всіх вагітностей, що протікають протягом окремо взятих років). У той час, як в році «+2» ця сума складала 51 місяць (7 вагітних), в році «+3» - 24 місяці (6 вагітних ) і в році «+4» - 34 місяці вагітності (5 вагітних). З найбільшою кількістю «місяців вагітності» в році «+2» співвідноситься найбільша кількість випадків РВВК (таблиця 5).
Таким чином, прийом Вобензиму не виключав звичайне збільшення кількості випадків ВВК в період вагітності. Незважаючи на цей факт, можна констатувати, що ні в однієї з 54 жінок (у тому числі і вагітних) протягом років «+2», «+3», «+4», не відзначалося збільшення кількості випадків хвороби в порівнянні з роком «-1». Це підтверджується і порівнянням кількості випадків РВВК в окремих пацієнток всієї групи В протягом років «+2», «+3», «+4», з їх кількістю протягом року «-1».
У жінок з групи B/G+ кількість випадків РВВК/пацієнтка/місяць було підраховано лише за період вагітності. У жінок з групи B/G- кількість випадків РВВК/пацієнтка/місяць було підраховано за весь період другої фази проекту.

Таблиця 7. Група В (n = 54) - кількість пацієнток (%), що не мали РВВК в окремо взятих роках.
    
Відсутність РВВК (%)

Рік - 1    0
Рік + 1    65,5
Рік + 2    43,1
Рік + 3    63,6
Рік + 4    57,4

Кількість пацієнток , які не мають РВВК.
Із загальної кількості пацієнток групи В (54 жінки) 14 жінок (25,9 %) не мали жодного випадку РВВК протягом усіх 3 років другої фази проекту. Кількість жінок , які не мають РВВК в окремо взятих роках протягом всього дослідження (перша і друга фази) зазначено в таблиці 7.

Дискусія.
Обидві фази проекту підтвердили дуже сприятливий ефект десятитижневої терапії Вобензимом на зниження кількості рецидивів ВВК. Яким чином можна це пояснити?
Звичайно, не можна не відзначити вплив імунної системи організму, але, крім того, варто відзначити також зміни властивостей Candida, що викликають запальний процес. Не можна виключати також вплив мікрофлори піхви та шлунково-кишкового тракту, яка може розглядатися як можливі джерела рецидивів і повторних інфекцій.
Проблематика РВВК є предметом інтенсивних досліджень і за останніх два десятиліття погляди на причини виникнення цього захворювання дуже інтенсивно розвиваються і змінюються [14]. Дослідження, однак, поки що не дали однозначної відповіді на питання, чому у деяких жінок Candida Albicans повторно викликає симптоматичний мікотичний кольпіт, тоді як у інших жінок (5-20 %) є, зрештою, частиною вагінальної флори [36].
У переважної більшості жінок з РВВК не спостерігається імунодефіциту. У таких жінок не спостерігається схильності до рецидивуючих кандидозів на інших слизових оболонках. Випадки ВВК не мають системних відгуків у таких складових імунітету як клітини і антитіла [14 , 39, 40].
Безліч робіт вже підтвердили, що імунні реакції при ВВК в цілому відрізняються від реакцій при кандидозах в інших ділянках [27]. Область піхви складається зі специфічних імунокомпетентних клітин, на які значним чином впливають статеві гормони. Основну частину цих клітин складає вагінальна мікрофлора, динамічна рівновага якої є одним з головних інструментів захисту. Як правило, вважається, що основну роль в опору організму цьому захворюванню відіграють відносно незалежні локальні механізми цервіковагінальних клітин [21].
Імуномодулюючу дію комбінованих ензимних препаратів, а також їх ензимних складових, було продемонстровано в цілому ряді робіт. Відповідно до сучасних уявлень внаслідок перорального прийому абсорбовані протеолітичні ензими потрапляють в лімфу і кровоток, де зв'язуються з антипротеазами (α1-антитрипсином і α2-макроглобуліном) [19]. Таким чином, вони транспортуються кров'ю в тканини, де діють після вивільнення або діють у формі комплексів «протеаза-антипротеаза».
Зазначалося також вплив на складові вродженого (неспецифічного) і придбаного (специфічного) імунітету [6, 32, 33]. Була, наприклад, продемонстрована активація макрофагів і NK клітин [28], стимуляція створення певних цитокінів або поліпшення процесів фагоцитозу [9, 49, 50]. Наступні експерименти підтвердили вплив на експресію певних адгезивних молекул і рецепторів на поверхні Т-лімфоцитів [15, 17, 38] і зниження активації деяких популяцій імунокомпетентних клітин (напр., CD4+ допоміжних Т лімфоцитів) [41].
Домінуючим елементом картини мікотичної інфекції є інфільтрація вагінальної тканини поліморфонуклеарними нейтрофілами (ПМН), їх дегрануляція також частково відповідає за симптоматологію цього захворювання. Сигнал для скупчення ПМН, ймовірно, подається вагінальними епітеліальними клітинами після контакту з грибком [4]. З цієї точки зору цікавою є робота, в якій доводиться, що бромелаїн (один з діючих речовин Вобензиму) значно інгібує міграцію нейтрофілів до місця виникнення запалення [15].
Наступною сполучною ланкою між етіопатогенезом РВВК і ефектом СЕТ можна вважати цитокін TGF-β і його зв'язок з ПМН, що з'являється при гострому мікотичному кольпіті. Мультифункціональний фактор росту TGF-β в лімфатичних вузлах і тканинах піхви жінок, які страждають від РВВК, присутній в збільшеній кількості [13, 42]. TGF-β чинить хемотаксичну дію на ПМН і здатний стимулювати їх дегрануляцію.
Протеолітичні ензими, що містяться в Вобензимі після прийому створюють з α2 макроглобуліном комплекс, який здатний безповоротно зв'язувати різні (головним чином ті, що патологічно розмножуються) цитокіни, в тому числі TGF-β, які в цьому комплексі захоплюються макрофагами, що сприяє зниженню їх концентрації, що може розглядається як один з наступних механізмів дії Вобензиму в рамках терапії РВВК [8, 19, 26].
Наступне пояснення представлено в роботі, в якій демонструється прискорення фагоцитозу, респіраторних спалахів і знищення цільового мікроорганізму, яким є Candida Albicans [ 6 ] після стимуляції клітин неспецифічного імунітету (гранулоцитів і моноцитів).
Предметом подальших досліджень міг б бути можливий вплив екзогенних протеаз на фактори патогенності грибка Candida Albicans, до яких належить, наприклад, адгезія, формування і створення гідролітичних ензимів і біоплівки [2]. Питанням адгерентних властивостей Candida Albicans і його патогенності займалися вже в дев'яності роки чеські автори [44]. Адгезія Candida Albicans до клітин-господарів є передумовою переходу в волокнисту форму, яка здатна до проникнення в тканини і формування біоплівки. Пропонується думка, що протеолітична дія ензимів, що містяться в Вобензимі, могла б сприяти усуненню з поверхні Candida Albicans молекул, необхідних для адгезії, або навпаки - з клітин-хазяїна їх рецепторів. Вже у вісімдесятих роках з'явилися публікації про вплив трипсину і хімотрипсину на ослаблення, і навіть придушення адгезії Candida Albicans [31].
Ми усвідомлюємо, що наші спроби пояснити механізми сприятливого впливу Вобензиму при РВВК є виключно гіпотетичними і багато фахівців з числа імунологів і мікробіологів з ними не погодяться. Однозначним є той факт, що РВВК значно знижує якість життя страждають від цієї недуги жінок, лікування від якого вимагає чималих витрат за медичною страховкою. Тому досягнення великих успіхів у лікуванні РВВК внаслідок застосування Вобензиму могло б бути значним внеском у медицину.

Висновки.

У групі жінок, що страждають від РВВК, був відзначений сприятливий ефект десятитижневої терапії комбінованим ензимним препаратом Вобензим - з моменту прийому цього препарату до 4 років можна було спостерігати значне зниження кількості випадків РВВК. І хоча не було досягнуто зниження показників по РВВК в період вагітності, все ж ні в однієї з 54 жінок, що приймали участь у дослідженні, не було відмічено погіршення в порівнянні з роком, що передував лікуванню Вобензимом.
Такі обнадійливі дані дають ґрунт для проведення досліджень та підтвердження результатів з великою кількістю пацієнток.


Література.

1.    Souhrn údajů o přípravku Wobenzym, http://www.sukl.cz/download/spc/SPC12629.pdf.
2.    Achkar JM., Fries BC. Candida infections of the genitourinary tract. Clin Microbiol Rev, 2010, 23(2), p. 253-273.
3.    Adámek J., Wald M. Enzymoterapie v léčbě fibrocystické mastopatie. Prakt Lék, 1993, 73, s. 59-60.
4.    Barousse MM., Espinosa T., Dunlap K., Fidel PL. Jr. Vaginal epithelial cell anti-Candida albicans activity is associated with protection against symptomatic vaginal candidiasis. Infect Immun, 2005, 73(11), p. 7765-7767.
5.    Barsom S., Sasse-Rollenhagen K., Bettermann A. Zur Behandlung von Zystitiden und Zystopyelitiden mit hydrolytischen Enzymen. Erfahrungsheilkunde, 1983, 32, 3, S. 125-129.
6.    Brakebusch M., Wintergerst U., Petropoulou T., et al. Bromelain is an accelerator of phagocytosis, respiratory burst and Killing of Candida a/bicans by human granulocytes and monocytes. Eur J Med Res, 2001, 6(5), p. 193-200.
7.    Castell JV., Friedrich G., Kuhn CS., et al. Intestinal absorption of undegraded proteins in men: presence of bromelain in plasma after oral intake. Am J Physiol, 1997,273, G139-146.
8.    Desser L, Holomanova D., Závadová E., et al. Oral therapy with proteolytic enzymes decreases excessive TGFp levels in human blood. Cancer Chemother Pharmacol, 2001,47 (Suppl.), 10S-15S.
9.    Desser L., Rehberger A., Paukovits W. Proteolytic enzymes and amylase induce cytokine production in human peripheral blood mononuclear cells in vivo. Cancer Biotherapy, 1994, 9, p. 253-263.
10.    Dittmar FW., Weissenbacher ER. Therapy of adnexitis - enhancement of the basic antibiotic therapy with hydrolytic enzymes. Int J Experiment Clin Chemother, 1992, 5, 2, p. 73-81.
11.    Donath F., Roots I., Mai I. et al. Dose-related bioavailability of bromelain and trypsin after repeated oral administration. Eur J Clin Pharmacol, 1997, 52 (Suppl), 146, abstrakt 453.
12.    Eim J. LAVH elektrokoagulad - pooperační léčba systémovou enzymoterapií (SET). World Congress of Gynecologic Endoscopy, Rome, Italy, June 18-22,1997.
13.    Fidel PL. Jr. Immunity in vaginal candidiasis. Curr Opin Infect Dis, 2005,18, p. 107-111.
14.    Fidel PL. Jr. History and update on host defense against vaginal candidiasis. Am J Reprod Immunol, 2007, 57(1), p. 2-12.
15.    Fitzhugh DJ., Shan S., Dewhirst MW., Hale LP. Bromelain treatment decreases neutrophil migration to sites of inflammation. Clin Immunol, 2008,128(1), p. 66-74.
16.    Ffirstl M., Kalousek L, Navrátil P.,Štěpánová V. Zkušenosti s enzymoterapií v rámci komplexní léčby urogenitálních infekcí Ch/amydia trachomatis. Urol pro praxi, 2006, 5, s. 243-245.
17.    Hale LP., Greer PK., Sempowski GD. Bromelain treatment alters leukocyte expression of cell surface molecules involved in cellular adhesion and activation. Clin Immunol, 2002, 104(2), p. 183-190.
18.    Harriott MM., Lilly EA., Rodriguez TE, et al. Candida albicans forms biofilms on the vaginal mucosa. Microbiology, 2010, 156(Pt12), p. 3635-3644.
19.    James K. Interactions between cytokines and alfa2-macroglobulin. Immunol Today, 1990,11, p. 163-166.
20.    Jezdínský J. Systémová enzymoterapie. In Lincová, D., Farghali, H., eds. Základní a aplikovaná farmakologie, 2. vyd. Praha: Galén, 2007, s. 606-611.
21.    Jílek P., Špaček J., Buchta V., et al. Systémová imunita u pacientek s rekurentní vulvovaginální kandidózou. Češ Gynek, 2005, 70, s. 453-459.
22.    Kameníček V., Holáň P., Franěk P. Systémová enzymoterapie v léčbě a profylaxi potraumatických a pooperačních otoků. Acta Chir OrthopTraumatol Cech, 2001, 68(1), p. 45-49.
23.    Klein G., Kullich W., Schnitker, J., Schwann H. Efficacy and olerance of an oral enzyme combination in painful osteoarthritis of the hip. A double-blind, randomised study comparing oral enzymes with non-steroidal anti-inflammatory drugs. Clin Exep Rheumatol, 2006, 24, p. 25-30.
24.    Kolac C, Streichhan P., Lehr CM. Oral bioavailability of proteolytic enzymes. Eur J Pharm Biopharm, 1996, 42, 4, p. 222-232.
25.    Koshkin, VM., Kirienko Al. Systemic enzyme therapy in the treatment of acute thrombosis of superficial veins in the lower extremities and postthrombophlebitic disease. Int J Immunother, 2001, XVII(2/3/4), p. 121-124.
26.    Lauer D., Miiller R., Cott C, et al. Modulation of growth factor binding properties of a2-macroglobulin by enzyme therapy. Cancer Chemother Pharmacol, 2001, 47 (Suppl.), 4S-9S.
27.    Leigh JE., Barousse M., Swoboda RK., et al. Candida-specific systemic cell-mediated immune reactivities in human immunodeficiency virus-positive persons with mucosal candidiasis. J Infect Dis, 2001,183(2), p. 277-285.
28.    Leskovar P. AIDS: Neuartige Therapiekonzepte. Dtsch Ztschr Onkol, 1990,5.22-26.
29.    Lorkowski G. Gastrointestinal absorption and biological activities of serine and cysteine proteases of animal and plant origin: review on absorption of serine and cysteine proteases. Int J Physiol Pathophysiol Pharmacol, 2012,4(1), p. 10-27.
30.    Luerti M., Vignali ML. Influence of bromelain on penetration of antibiotics in uterus, salpinx and ovary. Drug Exp Clin Res, 1978, 4,1, p. 45-48.
31.    Maisch PA., Calderone RA. Adherence of Candida a/bicans to a fibrin-platelet matrix formed in vitro. Infect Immun, 1980, 27(2), p. 650-656.
32.    Manhart N., Akomeah R., Bergmeister H., et al. Administration of proteolytic enzymes bromelain and trypsin diminish the number of CD4+ cells and the interferon-y response in Peyer's patches and spleen in endotoxemic balb/c mice. Cell Immunol, 2002, 215, p. 113-119.
33.    Roep BO., Engel NK., Halteren ACS., et al. Modulation of autoimmunity to beta-cell antigens by proteases. Diabetology, 2002,    45, p. 686-692.
34.    Scheef W. Gutartige Veránderungen der Weiblichen Brust. Proteolytische Enzyme und Vitamin E als wirksames behandlung-sprinzip. Therapiewoche, 1985, 35, S. 5909-5912.
35.    Schliiter P. Efficacy and tolerance of oral enzyme therapy in chronic prostatitis. Results of a double-blind therapy study. Eur J Infect Immunol Dis, 1998, 2, p. 57-69.
36.    Sobel JD. Vulvovaginal candidosis. Lancet, 2007, 369(9577), p. 1961-1971.
37.    Sukhikh GT., Loginova NS., Faizullin LZ., et al. The use of Wobenzym to facilitate interferon synthesis in the treatment of chronic urogenital chlamydiosis. Intern J Immunother, 1997, XIII, 3/4, p. 131-133.
38.    Sy MS., Liu D., Kogerman P., et al. Potential of targeting cell surface CD44 proteins with proteinases in preventing tumor growth and metastasis. Intern J Immunother, 1997, XIII, 3/4, p. 105-109.
39.    Špaček J., Buchta V., Veselský Z, et al. Interakce kvasinek s hostitelem ve vztahu k urogenitálnímu traktu, vulvovaginální kandidóza, urologické aspekty mykotických onemocnění. Ces Gynek, 2003, 68, s. 432-439.
40.    Špaček J., Jílek P., Buchta V., et al. Protihoubová imunita a její mechanismy ve vztahu k vulvovaginální kandidóze. Ces Gynek, 2004, 69, s. 133-140.
41.    Targoni OS., Tary-Lehmann, M., Lehmann PV. Prevention of murine EAE by oral hydrolytic enzyme treatment. J Autoimmun, 1999,12, p. 191-198.
42.    Taylor BN., Saavedra M, Fidel PL. Jr. Local Th1/Th2 cyto-kine production during experimental vaginal candidiasis: potential importance of transforming growth factor-beta. Med Mycol, 2000, 38(6), p. 419-431.
43.    Tinozzi S., Venegoni A. Effect of bromelain on serum and tissue levels of amoxycilin. Drug Exp Clin Res, 1978,1, p. 39-44.
44.    Tomšíková, A., Kotál, L. Význam adherenčních schopností kandid pro patogenezi slizničních a kožních kandidóz. Cs Epidem, 1990, 39, 3, s. 182-190.
45.    Vlčková N. Reddivující vaginální mykózy - sdělení z praxe. Medical Tribune 21/2008. http://www.tribune.cz/clanek/12404-reddivujid-vaginalni-mykozy-amp-sdeleni-z-praxe
46.    Wald M., Houdová H., Křížová H., et al. An early (latent) stage of secondary arm lymphedema and its successful treatment with exogenous proteinases. Lymphology, 2004,12,41.
47.    Wald M. Lymfedem dolních končetin - komplikace onkogyneko-logických výkonů. Mód Gynek Porod, 2005,3(Suppl), s. 465-470.
48.    Wald M., Honzíkova M. Systémová enzymoterapie. In Fait, T., Slíva, J. Volně prodejné přípravky v gynekologii. 1. vyd. Praha: Maxdorf, 2011,5.133-151.
49.    Závadová E., Desser L., Mohr T. Stimulation of reactive oxygen species production and cytotoxicity in human neutrophils in vitro and after oral administration of a polyenzyme preparation. Cancer Biother, 1995,10, 2, p. 147-152.
50.    Závadová E., Desser L. Proteolytic enzymes stimulate the cytotoxic activity of human granulocytes in vitro and in vivo. Intern J Immunother, 1997, XIII, 3/4, p. 147-151.